投中網
搜索
登錄 | 注冊
投中網  >  業界動態  >  正文

細胞治療時代來臨,iPSC如何打開新世界的大門?

九鼎投資   |   九鼎投資
2024-01-02 10:48:54

iPSC技術與基因編輯技術類似,同屬于能夠對生命進行工程化改造的底層技術,具備系統性投資機會。

8.jpg

研究團隊|九鼎投資生命科技投資部

董事總經理  張云峰  zhangyf@jdcapital.com

投資經理  王博宇  wangbya@jdcapital.com

數據顯示,中國現有心衰患者約890萬名,近半的患者在心衰診斷后5年內死亡,其5年生存率比大部分惡性腫瘤還低。

過去,心衰無法根治,醫學手段只能延緩病情發展。近年,隨著科技進步,心衰患者迎來了新的治療手段。

2020年5月,《Nature》雜志報道,兩位終末期心衰患者在中國接受了基于重編程干細胞的心衰治療,并在一年后康復出院。據悉,患者于2019年5月在南京鼓樓醫院注射了從iPSC分化得到的心肌細胞,手術由該院心胸外科主任王東進教授完成。這是已知的全球首個用于治療受損心臟的iPSC技術的臨床應用。

iPSC(induced pluripotent stem cells),即誘導性多能干細胞,是指通過人工對體細胞進行重編程,逆分化培養出的一類多能干細胞。iPSC具有多向分化和強大自我復制潛能,在一定條件下可以分化成多種功能細胞,且可以在體外培養獲得數百萬甚至數十億的臨床相關表型細胞。

 1.jpg

科研人員通過獲取體細胞(如成纖維細胞等)進行體外重編程誘導成iPSC,再衍生分化為目標細胞(如心肌細胞等),進而回輸到患者體內,達到修復組織和增強免疫的效果。

2006年,日本京都大學山中伸彌教授利用病毒載體將四個轉錄因子(Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc)的組合轉入小鼠皮膚細胞中,成功誘導出iPSC。因此,山中伸彌在6年后獲得了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。

而后,大規模關于iPSC的研究在全球范圍內全面展開。其中,中國研究團隊如裴端卿教授、鄧宏魁教授、丁勝教授等課題組,在化學小分子誘導iPSC方面做出了重要貢獻。

目前,iPSC在疾病的臨床治療上已有多種應用嘗試,適應癥包括心衰、腦卒中、膝骨關節炎、帕金森、白血病等。2022年4月,中國首次批準了一項iPSC來源的細胞治療產品進入臨床試驗。 

此外,iPSC還可用于藥企端的藥物篩選CRO(研發外包)服務、科研端的建立疾病模型等。 

九鼎投資研究認為,iPSC技術與基因編輯技術類似,同屬于能夠對生命進行工程化改造的底層技術,具備系統性投資機會。 

目前,iPSC行業以非醫療級(即面向藥企端和科研端)的銷售收入為主。隨著細胞治療產品的上市,市場發展潛力巨大。 

據不完全統計,iPSC的全球收入在2019年約8000萬美元,預計到2025年將達到1.6億美元。未來五年,預計全球收入的復合年增長率為12.26%。

2.jpg 

一、細胞治療時代,iPSC或成最優解 

2015年,著名癌癥醫生、作家悉達多?穆克吉在《忘記藥丸吧,細胞療法即將到來》的演講中提到,藥物治療曾給人類歷史帶來一場巨大變革,讓肺炎、梅毒、肺結核等疾病得以治愈。 

藥物治療的模型是——“疾病,藥物,靶點”。例如,感染了肺炎,可以服用青霉素,殺死微生物。 

然而,藥物治療疾病的模型并不總是奏效。自然界提供了另一視角去看待疾?。杭毎Y合成器官,器官聚合成生命,最終構造了豐富的生態系統。 

穆克吉認為,對于大量非感染導致的疾病,包括糖尿病、高血壓、心臟病等慢性退行性疾病,相比“殺死某些東西”,人們要做的或許是“培養一些東西”,即細胞。細胞治療的模型是:“細胞、組織、環境”。 

在九鼎投資看來,細胞治療將成為未來疾病治療的重要方式之一。其具有獨特作用機制,主要優勢在于:療效顯著持久、個性化治療、以及可治療傳統藥物治療方式中無藥可醫的疾病。 

一般認為,細胞治療包括免疫細胞治療、干細胞治療、以及其他細胞治療。

 3.jpg 

在細胞家族中,干細胞是建設與修復者,免疫細胞是防衛軍,它們為打造出一個健康人體的目標而相互協同。

當人體還在成長時,干細胞通過源源不斷的分裂和分化出新的細胞,增加細胞的種類和數量;當成年后身體不再成長,干細胞又能及時替換和更新衰老或受損的細胞;而當有外敵(如細菌和病毒)入侵,或內部出現叛變分子(如正常細胞突變為癌細胞),免疫細胞就會將其快速識別并清除。

就干細胞而言,其按來源可分為胚胎干細胞、圍產期干細胞和成體干細胞。

l  胚胎干細胞是從胚胎中分離的干細胞; 

l  圍產期干細胞是從胎兒出生時附屬的臍帶血、臍帶、胎盤等組織中提取的干細胞;

l  成體干細胞是從成人身體組織中提取的干細胞,如骨髓、脂肪、神經、皮膚等。 

用中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員裴端卿的話來說,“成體干細胞好比大樹的樹干,胚胎干細胞相當于大樹的樹根。胚胎干細胞不但保持無限的自我更新的特性,同時可分化為體內的各種組織細胞類型,被認為是最具臨床應用價值的‘萬用細胞’”。 

不過,由于胚胎干細胞需要從胚胎中提取,在臨床應用時有倫理風險。而iPSC具有類似胚胎干細胞的分化潛能,且可用成年人體細胞進行誘導,解決了再生醫學長久以來面臨的倫理學問題和異體移植所產生的排異反應,來源便捷,兼具通用型和個性化治療產品能力,具有更廣闊的應用前景。

4.jpg 

iPSC亦可分化為免疫細胞。目前,人類iPSC來源的CAR(嵌合抗原受體)-T、CAR-NK、CAR-M等細胞療法已問世,并開始逐漸向臨床轉化。 

一個里程碑事件是,2020年10月,日本千葉大學和理化學研究所的研究團隊宣布,已成功地完成了世界首例將基于iPSC分化的NKT細胞移植至癌癥患者體內的移植手術。這也是日本首次嘗試利用iPSC治療腫瘤。 

目前進入臨床上應用的免疫細胞治療產品,基本以患者自體免疫細胞為原材料。自體來源的免疫細胞治療產品高度個體化,生產規模有限,質量控制難度較大,制備周期長,病情進展迅速的患者無法從中受益。而通過iPSC技術,可制備異體來源的“現貨型”免疫細胞治療產品,逆轉機體損傷或疾病。 

iPSC還可用來培養類器官。九鼎投資在《培養皿中的「微器官」,正撐起生物醫藥行業又一潛力賽道?》提到,類器官對于精準醫療、新藥研發、感染生物學、毒理學研究,甚至公共衛生安全和軍事領域均有應用價值。

此外,iPSC可與CRISPR等基因編輯技術結合,在許多類型細胞中精確、定向地進行基因敲除或敲入,包括單堿基改變,糾正干細胞基因組內的基因差誤,為個性化醫療增添新的途徑。

在九鼎投資看來,iPSC作為一種新興技術,把免疫細胞治療、干細胞治療、甚至類器官培養和基因編輯等技術都“串”了起來,顯示出巨大的應用潛力。就目前來說,iPSC可能是最優的細胞治療方案。 

二、通往應用之路的“大山”:技術、成本 

理論上,任何類型的體細胞都容易被重編程,但iPSC基本由易于獲取的細胞(如來自皮膚或血液的細胞)制備。 

以經典四因子法為例,制備iPSC主要涉及四大步驟:體細胞的分離與培養→介導載體的構建→誘導因子的導入及細胞培養→iPSC的篩選及鑒定。

5.jpg

從最開始的經典四因子法,到通過各種手段改進升級或者替換,如今誘導iPSC的技術路線超過30種。

但iPSC的產業應用尚屬早期階段。尤其在安全性方面,山中伸彌教授曾在其學術論文中提到,致瘤性、免疫原性和異質性作為iPSC的固有特性,也是其應用的三大挑戰。

致瘤性是指,iPSC的一個重要優勢是其無限增殖的潛力,因此能用于制備數種不同類型的人類細胞用于移植。然而,這種特性是一把雙刃劍。如果細胞在移植后繼續增殖,可能導致腫瘤。

免疫排斥則是任何細胞治療中都不可避免的問題。雖然自體iPSC(用患者自身的細胞誘導iPSC) 的低免疫原性得到了研究證實,但在目前的iPSC項目中,同種異體(用他人細胞誘導iPSC)的“現貨型”iPSC占主流,這也帶來了更大的免疫原性問題。 

雖然多能干細胞都具有多能性和無限增殖性,但不同細胞系之間的多能干細胞在形態、生長曲線、基因表達和分化成各種細胞譜系的傾向方面不同。這種異質性會給下游應用帶來障礙。 

據九鼎投資訪談,目前業界對于iPSC的致瘤性和免疫原性的問題,已有比較成熟的技術解決方案,但解決異質性的技術還不成熟。 

解決致瘤性的方案包括:建立有效的體外定向分化方法、保持嚴格的純化程序、開展后續長期致瘤性實驗作為安全性評估等。和普通腫瘤檢測方式類似,iPSC致瘤檢測方式包括腫瘤標志物和影像學。 

目前,應對免疫排斥的主要方式,是建立iPSC超級供體庫和利用HLA(人類白細胞抗原)隱藏技術。
異體移植需要用來自具有相似同源的HLA供體并重新編程的iPSC,而尋找全相合匹配者耗時、困難且成本較高。
人群種存在一類“超級供體”,其HLA基因5位點是高頻單倍體純合子?;谶@些少數供體制備的細胞,可覆蓋高數量的受體人群,在一定程度可規避大量個體的前瞻性分型,降低iPSC制造過程的成本和時間。
目前,多個國家及地區已建立了iPSC超級供體庫,中國也在2018年制備完成首例由“超級供體”誘導的多能干細胞株。和美國類似,中國的人群HLA復雜,其超級供體大約只能覆蓋50%的中國人群,因而需要建立個人iPSC庫,作為未來可用儲備。
超級供體庫可以提供半相合匹配者,但不論是全相合還是半相合,都具有一定的GvHD(移植物抗宿主反應)和HvG(宿主抗移植物反應)的風險。
另一方面,由于 HLA 基因型在人群中高度可變,iPSC 庫的建立也相對困難,而CRISPR/Cas9等基因編輯技術可對雜合iPSC進行基因編輯,幫助建立HLA純合細胞,這項技術被稱為HLA隱藏技術。
但目前該技術尚不成熟,難以成藥。而且,這樣處理HLA可能對iPSC的細胞功能治療效果有影響,也不能100%排除排異反應。 

為了克服異質性,一些研究人員試圖將多能干細胞的“啟動”狀態轉換為“初始”狀態。已有多種方法被報道用來轉化iPSC的“初始”或基態多能性,包括結合使用生長因子的化學抑制劑組合。

不過該技術目前也不成熟,其轉化得到的初始人類干細胞可能導致過速增殖,少數情況還可以發生染色體異常。 

該技術還會造成印記丟失。初始人類干細胞的一個特征是整體低甲基化,在重新分化到啟動狀態時將被重新甲基化,然而大多數印記基因在重新啟動的細胞中會被抹去,這種異常印記可能阻礙其臨床應用。 

對于自體iPSC來說,存在時間和經濟上的巨大成本挑戰。 

據九鼎投資了解,iPSC通常要用2個月建立細胞系,用3個月放大,再用3個月讓iPSC分化到衍生的目的細胞,然后繼續用幾個月放大,最后用大半年測試細胞不會形成腫瘤。而且這一切必須在GMP條件下進行,這又大大增加了成本。

此外,盡管誘導iPSC的技術路線已經很多,但業界關于iPSC的生產工藝、再加工方式、移植方式還在摸索階段。 

九鼎投資調研得知,iPSC生產工藝的難點在于細胞的高純度提純,而再加工方式和移植方式需要摸索的點包括:iPSC來源的細胞不能直接輸入人體進行治療,應以微包囊、細胞團等方式打進去。針對不同的移植部位,哪種再加工方式更有利于細胞的定植。

三、打通應用之前,先做好“基建” 

除了臨床端,iPSC還有兩大應用方向:面向藥企端,提供藥物篩選CRO服務;面向科研端,建立疾病模型。 

1、藥物篩選CRO服務 

傳統的藥物篩選主要基于普通細胞模型或動物模型,但存在模型與病理不符、成本過高、周期過長等局限,而iPSC具備無限增殖、定向分化、高度還原病理狀態等優勢,應用于藥物篩選可提高效率、降低成本。

具體來說,藥物研發早期,高淘汰率的藥物通常與體內次優篩選檢測結果不準確有關。目前,提高新藥研發效率的障礙是,使用非人類動物模型評價藥物的靶器官毒性,無法準確地預測、評價人體毒性。

例如,嚙齒類動物實驗經常被用來預測人類的心臟毒性,該實驗的明顯缺點是:高成本、低通量和有限的人類相關性,且其離子通道與人具有差異性。用來自于動物的心肌細胞進行體外實驗,也不能很好地解釋人體實驗中出現的結果。

iPSC提供了克服這些障礙的可能性,其顯示出許多和正常體內細胞相同的特征,如形態結構、基因表達、功能性離子通道、受體表達及電生理特性。這些特征都支持使用iPSC分化的心肌細胞進行藥物心臟毒性檢測。

更為重要的是,大規模藥物篩選通常需要很多細胞。因iPSC可在體外無限增殖,疾病模型的iPSC以及分化的功能細胞可無限提供,并且在產業化制備時可保證細胞批次間的一致性和穩定性。 

2、建立疾病模型 

iPSC技術可將患者的體細胞重編程為患者特異性的iPSC,有著明確的疾病相關性和遺傳信息,并可進一步誘導分化為疾病相關細胞類型或類器官模型,從而構建體外疾病模型。 

例如,日本岡山大學研究生院的研究團隊,利用分泌多種炎癥性物質的人肝癌細胞株培養上清液,培養了小鼠的iPSC,并將iPSC誘導為腫瘤干細胞,然后將腫瘤干細胞移植到裸鼠的肝臟中,成功制作了肝癌模型。這是世界首次成功制作出肝癌模型。

 6.jpg 

不管iPSC如何應用,都有一個前期工作:細胞建庫。 

細胞建庫,通常是指逐步增加容器數量或擴大容器培養,以獲得足夠量的細胞,并將其分裝到足夠量的容器中。 

細胞庫包括原始細胞庫(PCB,又稱細胞種子)、主細胞庫(MCB)和工作細胞庫(WCB)。生產商可制備自己的細胞庫,也可從外部獲得。

iPSC的建庫流程主要包括:樣本采集-體細胞分離與擴增-重編程誘導-篩選iPSC單克隆細胞株-擴增-檢測等。

7.jpg

iPSC用成體細胞的收集來源,主要包括各類成體干細胞庫、醫療機構樣本庫以及各類機構人遺資源庫等。

現在,全球iPSC建庫都在起步階段,且以公共建庫(即超級供體庫)業務為主,私人建庫在未來將具備一定的發展潛力。 

據九鼎投資了解,中國僅有山東、北京、上海、天津、廣東、浙江、四川七個省/市級合法臍血庫,并且不再發放新的牌照。這些臍血庫背后有民營企業的身影,擁有牌照的這些企業在進行iPSC私人建庫業務時具有優勢。 

在短期內,iPSC私人建庫可能面向的是偏高端消費群體。

經九鼎投資測算,不算房租、水電、實驗人員工資,僅包含細胞培養試劑、實驗耗材(如離心管、培養皿等)、細胞凍存耗材(如專用凍存液、凍存管)、iPSC身份檢測(如多能性、核型等檢測)等費用,企業的單株iPSC的生產成本在3000-5000元。這意味著,私人建庫商業化產品的單價將在萬元以上。

四、全球競爭格局下,中國公司的機會與挑戰

據九鼎投資調研,iPSC相關的商業模式主要有兩種:一是用iPSC進行細胞治療,進行臨床管線的推進。二是進行iPSC誘導、建系、擴增、分化、建庫等技術服務(包括定制化研發生產,即CDMO)以及銷售細胞株、細胞培養基等相關產品。 

對于iPSC治療公司,其競爭要素集中于以下幾個層面:

1、成熟穩定的細胞生產和質控工藝

要保證iPSC治療產品的安全性,需要從控制細胞培養原材料的質量入手,優化iPSC的培養、分化和批次生產的工藝。同時,干細胞制備必須在完全無菌的環境下進行,這對實驗室和生產設施的環境要求較高。根據國家規定,細胞治療產品的生產必須在B+A級潔凈度的實驗室或生產車間中進行。 

2、中檢院質量復核認定 

中檢院(中國食品藥品檢定研究院)是國家法定的生物制品藥品質量檢驗機構,也是三甲醫院唯一認可的臨床級細胞檢驗機構。如果一家公司獲得了中檢院的細胞質量復核認定,說明其干細胞質量已達到臨床級別。 

3、適應癥選擇 

市面上iPSC公司管線已覆蓋多個適應癥。其中心衰、腦卒中、帕金森無藥可治,實體瘤缺乏有效手段,這些適應癥更有市場價值。而I型糖尿病、白血病已有替代療法可選,膝骨關節炎不嚴重影響生活質量,患者對此的支付意愿相對較低。 

4、醫院合作認可 

大多數的干細胞臨床研究項目由干細胞公司與醫院合作進行。與知名醫院有無合作關系,是判斷iPSC公司實力的重要依據。

5、管線進度

目前,全球暫未有iPSC療法獲批上市,已開展臨床試驗或獲得臨床試驗默示許可(IND)的產品共有19項。管線進度最快的,是澳大利亞上市公司Cynata的CYP-004。其用iPSC衍生的間充質干細胞(MSC)治療骨關節炎,已進入臨床3期。 

6、專利 

日本FCDI(富士細胞動力)公司在制備iPSC、擴增iPSC、誘導iPSC分化的技術方面具有大量的專利,尤其是CAR-PSC分化為T細胞或NK細胞的專利現有權利要求保護范圍較大,其他公司需注意避開。

今天,從全球競爭格局來看,中美日在iPSC賽道處于全球領先,尤其中美差距相對較小。在獲批IND的企業數量上,美國有9家,中國有6家。

作為全球iPSC行業的明星公司,美國的Fate和Century目前的發展并不盡人意。

Fate成立于2007年,2013年在納斯達克上市。作為iPSC領域的先行者,其打造了全球首個iPSC衍生的通用型CAR-T療法。 

2020年4月,Fate曾與強生達成合作:強生旗下楊森公司為4個腫瘤相關抗原靶點貢獻專有的抗原結合結構域,Fate來研究和開發iPSC衍生的CAR-NK和CAR-T細胞候選產品。在候選藥物提交IND之后,楊森行使相關產品的商業化獨家許可權。若合作順利,Fate將獲得來自楊森最高31億美元的資金支持。 

但好景不長,2023年1月,Fate宣布,拒絕強生的續約條件并終止合作協議,并將裁掉約60%的員工,同時關停大多數的在研項目,全力推動重要項目的運營。 

有媒體報道,Fate已在臨床一期停滯多年。其iPSC產品遲遲不能進入臨床二三期(即關鍵性臨床試驗)的原因,是安全性和質控沒達到FDA(美國食品藥品監督管理局)的要求。臨床進度不及預期,或是Fate與強生分手的導火索。 

另外一邊,Century成立于2018年,2021年上市時以iPSC為證券簡稱。但時至今日,這家“最正宗”的公司還沒有一個產品進入臨床階段,并走向了和Fate相似的路徑:股價下跌超90%,要大幅裁員和砍管線以維持公司的生存。

在九鼎投資看來,任何新興技術,都要有人去推動、去冒險。iPSC治療公司當前發展的核心在于,須把技術難點攻克,解決產品的安全性和有效性問題。如果某些技術無法突破,應及時止損,集中精力和資源在一些重點的、成功概率更高的管線上,盡快將其推向商業化,這樣才能夠良性循環。 

而在通往新世界的途中,相比于iPSC創新藥所面臨的研發周期長、上市不確定性較大等挑戰,九鼎投資認為,iPSC建庫等技術服務類業務具備“基礎設施”屬性,在現階段或許更值得投資關注。 

其中,以建庫業務為例,其體量更大、商業化難度更低,也是“通用型”細胞療法能得到普及的前提條件。


網站編輯: 郭靖

0

第一時間獲取股權投資行業新鮮資訊和深度商業分析,請在微信公眾賬號中搜索投中網,或用手機掃描左側二維碼,即可獲得投中網每日精華內容推送。

發表評論

 / 200

全部評論

—— 沒有更多評論了 ——
—— 沒有更多評論了 ——
聯系我們 歡迎投稿
  • 投中網
  • CVS投中數據
  1. 創新經濟的
    智識、洞見和未來

  2. 投資人都在用的
    數據專家

返回頂部
男女后进式猛烈XX动态图,日本无吗中文字幕免费,伊伊综合在线视频无码,男女18禁啪啪无遮挡剧烈